века доноси белешку да је име манастира настало због многих монаха који су живели у манастиру — најпре као „Монасија“, одакле је касније настало „Манасија“; као друго објашњење Мишковић наводи да је назив „Манасија“ настао од изреке „нама сија“ за манастир као сјајно и светло место; нешто раније аустријски путописац Феликс Каниц (Felix Philipp Kanitz, 1829–1904) забележио је како мештани манастир називају и „Намасија“, уз примедбу да то ипак није име манастира. Објашњење које је крајем 19. века понудио манасијски архимандрит Кирил Вукелић (око 1827–1896) забележио је и објавио његов гост из Русије, Јевгениј Марков (Евгений Львович Марков, 1835–1903); према тумачењу архимандрита Кирила, у манастиру је за време Деспота Стефана Високог живело до две стотине монаха; неки од гостију који су се затекли у манастиру рекли су Деспоту како су у његовој задужбини многи монаси и додали: „То је права Монасија!“, те се то име манастира користи од давнина, односно од доба Светог Деспота.
Веза Светог Деспота, манастира и назива „Манасија“ свакако може бити врло древна — именом „Манасија“ Деспот је називан још за живота, како показује један запис који је настао 1416/1418. године. Наиме, хвалећи тадашњег српског господара, Светог Деспота Стефана Лазаревића, преводилац библијских Књига о царевима, потписан као Доситеј или Мојсије (према филологу и слависти Ватрославу Јагићу (1838–1923), тај преводилац могао би бити и Константин Философ), Деспота пореди са славним личностима из прошлости (милостивим Киром, премудрим Симеоном, тачним Птоломејем), и назива га по слаткоречивости тј. „в сладкоглагољаних“ другим Манасијом [ССЗН 224]. Поједини аутори закључили су да преводилац библијских књига овде на уму има јудејског цара Манасију који је владао у 7. веку пре рођења Христовог (око 697–642. године пре Христа), сина и наследника јудејског цара Језекије (уп. 2. Цар. 20, 21; 2. Дн. 32, 33; Мт. 1, 10), односно личност која се помиње у књигама које је преводио (уп. 2. Цар. 21, 1–18; 2. Дн. 33, 1–22). Управо овом цару Манасији приписује се чувена покајничка молитва, сачувана у црквеном дефтероканонском рукописном предању (уп. 2. Дн. 36, 23 [а–м]; види и 2. Дн. 33, 19). У том смислу, било би могуће да преводилац Светог Деспота Стефана Високог пореди са аутором ове чувене библијске молитве, познате у православном богослужбеном предању: ова молитва чита се на Великом повечерју као Молитва Манасије, цара Јудиног („Господе Сведржитељу“), а на ову молитву реферише се, примера ради, у чину Свете тајне исповести и покајања, као и у чину Свете тајне јелеосвећења. Гледиште да је Свети Деспот упоређен са библијским царем Манасијом нарочито је прихваћено међу савременим ауторима. Према библијским речницима и конкордансу које је крајем 19. века израдио амерички библиста и богослов Џејмс Стронг (James Strong, 1822–1894), библијско име Манасија — у старозаветном изворнику, на старојеврејском ה ֶ ּׁש ַנ ְמтј. Mᵉnashsheh (референца H4519 у Стронговом Јеврејском и халдејском речнику) — долази од старосемитског глагола ה ָ ׁש ָנтј.